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              Nature子刊:饑餓根源暗示減肥新法
              來源:冷泉港實驗室  時間:2015-05-13

               任何曾嘗試過減肥的人都知道,饑餓可不是件好玩的事情。事實上,即使最有誠意的節食者也會受到痛苦的饑餓感所折磨。但是,節食究竟如何造成這些不舒服的感覺呢?進食何以會驅趕這種感覺呢?

              為了解開這種強烈生理狀態背后的復雜神經系統,美國貝斯以色列女執事醫療中心(BIDMC)、國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所(NIDDK,國立衛生研究院NIH的一部分)的研究人員,發現了這一復雜神經網絡長期追求的一個組成部分。

              相關研究結果發表在四月二十七日的《自然神經科學》(Nature Neuroscience)雜志,該研究發現,一個黑皮質素(melanoncortin)4受體(MC4R)調節電路充當抑制和控制飲食的神經連接。他們的研究結果表明,這一大腦電路不僅會促進饑餓小鼠的飽脹感,而且能消除饑餓幾乎痛苦的感覺,該發現可能為減肥藥物的開發提供新的靶標。

               

              饑餓的根源


              饑餓,會給身體發出信號,告知能量儲存較低以及需要食物來避免饑餓,從而使有機體存活。本文共同資深作者、BIDMC營養和代謝中心研究人員、哈佛醫學院醫學教授Bradford Lowell解釋說:“節食如此困難的原因之一是因為,持續饑餓驅動所產生的不愉快的感覺。我們的研究結果表明,這一特定大腦電路的人工激活是愉悅的,可以減少小鼠的攝食,本質上產生與節食相同的結果,但沒有饑餓的慢性感覺。”

              Lowell的實驗室在過去的二十年里已經創建了饑餓、進食和食欲的復雜神經回路的接線圖。他們的研究小組,與其他研究機構一起,有了關鍵的發現:表達刺鼠相關肽(AgRP)的神經元——位于大腦下丘腦的少數神經元,可檢測熱量不足并驅使激烈進食。

              Lowell說:“當通過禁食或用人工方法‘打開’這些AgRP神經元時,實驗室動物吃了很多東西。”他解釋說,發生的事情是,AgRP神經元感知到了低能量儲備,變得被激活,并通過釋放抑制性神經遞質,抑制下游神經元(負責飽脹感或飽腹感)的活性。這會導致饑餓。

              但是為了準確了解“大腦是如何調節食欲的”,研究人員需要確定哪些神經元位于AgRP神經元的下游,并真正造成了饑餓的激活和抑制。

              Lowell 說:“確定這些‘飽腹感’神經元的身份,關鍵是建立‘大腦如何能調節食欲’的藍圖。這是接線圖中連接點的一個重要缺失點。”

               

              搜索飽腹感神經元


              因為AgRP饑餓神經元可釋放AGRP肽,眾所周知它能夠阻斷黑皮質素4受體,Lowell和共同通訊作者Michael Krashes、Alastair Garfield博士推測,這些下游的飽腹感神經元肯定有很多的MC4Rs。

              Lowell解釋說:“我們以前的工作已經表明,在大腦所有的神經元(數以百萬計)中,這一小部分表達MC4R的神經元位于下丘腦的室旁核(PVH),它們對于攝食行為和體重調節都很重要。”有鑒于此,作者著手映射并操縱這些PVH MC4R神經元的活性,然后觀察小鼠的攝食行為。

              為了從纏結的神經回路中直接獲得這些MC4R神經元,作者使用一組轉基因小鼠,它們在這些特殊腦細胞中選擇性地表達Cre重組酶蛋白;這使得科學家能夠確定這些神經元之間的關系,并遠程控制它們的活動。

              在愛丁堡大學綜合生理中心Lowell實驗室客座研究員Garfield的帶領下,作者采用了一種化學遺傳學(chemogenetic)技術,被稱為DREADDs,特定地和選擇性地控制Cre重組酶小鼠中這些PVH MC4R神經元電路的活動。

              Garfield說:“雖然這些小鼠吃了相當于一整天卡路里的食物,并已經處于飽脹感,但當我們用DREADDS關閉PVH MC4R細胞時,它們就開始狼吞虎咽地進食沒有熱量需要的食物。”他補充道,反過來也如此:人工激活這些飽腹感神經元,可阻止得不到食物的饑餓小鼠進食。所有這些實驗表明,PVH MC4R神經元的功能就像是進食的一個剎閘,是防止暴飲暴食所必不可少的。”

              大腦很像一個電子電路板,是由復雜接線連接的離散節點構成。之后,作者確定,PVH MC4細胞可控制飽腹感,這是確定介導此作用的回路下游節點的下一個邏輯步驟。通過向PVH MC4R神經元注入示蹤劑分子,他們能夠可視化大腦其他區域中與這些細胞交流的細胞。他們的實驗顯示,在大腦后部的一個區域(稱為外側臂旁核LPBN)有密集的神經分布。

              為了探討這一電路在食欲調節中的重要性,科學家使用optigenetics技術,這種技術可使他們能夠選擇性地激活小部分PVH神經元,借由植入小鼠大腦中的一種玻璃光纖傳遞激光來靶定LPBN。據預測,在饑餓的小鼠中,這一明確的PVH MC4R – LPBN電路的激光激活,可產生一種剎閘作用,顯著降低動物的食物攝取。

               

              驗證欲望減退學說


              Lowell 解釋說:“有一個重要假說,稱為‘欲望減退’,建議你吃東西以擺脫饑餓的不快感覺。這與建議你進食的其他意見形成對比,因為美食的體驗是有益的。因此,我們需要進行一個行為實驗,這將會告訴我們,在進食任何食物的情況下,如果該PVH MC4R - LPBN電路——小鼠通過進食而正常激活——被人工激活,是否是令人愉快的。”

              為了解答這個問題,本文共同資深作者Michael Krashes和他的同事開展了一項復雜的行為實驗,在該實驗中,激光刺激充當進食的替代。該實驗也使小鼠能夠根據它們的空間位置,控制它們PVH MC4R – LPBN電路的激活。

              Krashes解釋說:“我們構建了一個兩室的裝置,由一個門道隔開,饑餓的動物可以自由地在門道中來回移動,我們跟蹤它們的活動。如果動物進入一個小室,計算機軟件會觸發藍色激光的傳遞,這會刺激動物的PVH MC4R - LPBN腦電路。但是,當動物回到另一小室時,激光會切斷,該電路不再被刺激。”

              科學家們跟隨了小鼠25分鐘,以確定哪個小室中的動物更喜歡花時間。Krashes說:“正常小鼠沒有表現出偏好哪一側小室,但是轉基因小鼠(能夠刺激大腦的PVH MC4R –LPBN電路)更喜歡藍光相關的小室,從而突出了令人滿意的感覺,驅散了它們的饑餓壞情緒。”

              Krashes解釋說,值得注意的是,當在剛吃過一頓飯的小鼠中(因此沒有遇到饑餓的負面情緒)重復該實驗時,打開PVH MC4R –LPBN電路失去了它的積極作用,動物不再表現出對光成對小室的偏好。

              Krashes解釋說:“如果動物在一個特定的小室發現了食物,那么我們預計,它們會一直呆在那個房間進食,但因為沒有食物,它們發現看另一種方式可達到相同的結果——通過自我刺激促飽腹感的PVH MC4R –LPBN電路。”

              Lowell說:“打開PVH-MC4R飽腹感神經元,具有與節食相同的效果,因為它直接減少饑餓驅動,未引起伴隨節食而來的不適感覺。我們的研究結果表明,這些細胞的靶向治療,可減少食品攝取和饑餓的厭惡感覺,因此可能是肥胖的一個有效治療方法。”

               
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